加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)(The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, CANMAT) 重新評(píng)估了2016 年發(fā)布的管理重性抑郁障礙（Major Depressivw Disorder, MDD）的循證指南。自16年起，新的研究不斷涌現(xiàn)，更新的MDD治療方案也出現(xiàn)了。此次2024年的更新，CANMAT檢索了2015年1月1日至2023年5月31日期間發(fā)表的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，將他們系統(tǒng)地做了文獻(xiàn)探討，為醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員提供了評(píng)估和管理MDD的最新循證推薦。指南中使用了修改過(guò)的GRADE判級(jí)方法，并將治療推薦等級(jí)以證據(jù)強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)。
這篇推文詳細(xì)分析了指南中的第八問(wèn)，關(guān)于神經(jīng)調(diào)控的全面解析與推薦。
小貼士：“難治性抑郁障礙（Treatment-resistant depression，TRD）”用于描述對(duì)初步治療無(wú)反應(yīng)的情況。盡管沒(méi)有統(tǒng)一的定義，TRD通常指對(duì)至少兩種適當(dāng)劑量和持續(xù)時(shí)間的抗抑郁藥未見(jiàn)效的病例。這一定義因偏向于更換抗抑郁藥為首選策略而受到批評(píng)，且“難治性”一詞的負(fù)面含義可能阻礙患者和醫(yī)生尋求進(jìn)一步的治療。“治療有困難的抑郁（Difficult-to-treat Depression，DTD）”這一術(shù)語(yǔ)用以擴(kuò)展TRD的概念，更全面地描述在標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效后患者和醫(yī)生的合作過(guò)程。DTD模型將治療重點(diǎn)從癥狀緩解轉(zhuǎn)向癥狀管理，旨在改善患者的功能和生活質(zhì)量。相較于TRD，DTD被認(rèn)為是一個(gè)更具支持性、富有希望的術(shù)語(yǔ)，更側(cè)重于合作。因此，指南中使用DTD來(lái)討論對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不滿(mǎn)意的情況，并將TRD用于具體討論藥物選擇或研究。一、什么是神經(jīng)調(diào)控治療？1、定義神經(jīng)調(diào)控（也稱(chēng)為神經(jīng)刺激）是指通過(guò)對(duì)大腦施加電刺激或磁刺激來(lái)改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的治療方法。這些治療方法通常在初始治療不成功時(shí)使用。2、分類(lèi)神經(jīng)調(diào)控治療分為非侵入性和侵入性。非侵入性的神經(jīng)調(diào)控治療包括電休克治療（Electroconvulsive Therapy, ECT)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Therapy, rTMS），磁抽搐治療（Magnetic Seizure Therapy, MST）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranial Direct Current Stimulation, tDCS）。其他神經(jīng)調(diào)控治療則需要手術(shù)放置電極，包括迷走神經(jīng)刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）和深部腦刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）。二、非侵入式神經(jīng)調(diào)控治療1、ECTECT通過(guò)在頭皮上安置電極來(lái)傳遞電刺激，引發(fā)短暫的全身性癲癇發(fā)作。這種治療方法在治療抑郁發(fā)作方面表現(xiàn)出高效的療效和良好的耐受性，其有效響應(yīng)率達(dá)到65%至75%（1級(jí)證據(jù)）。特別是對(duì)于老年患者、展現(xiàn)精神病性或緊張?zhí)卣鞯幕颊咭约澳切┎∏楦鼮閲?yán)重的MDD患者，ECT的效果尤為明顯。此外，ECT還能顯著降低患者出院后一年內(nèi)的自殺風(fēng)險(xiǎn)。然而，ECT對(duì)認(rèn)知的副作用是治療中最引人關(guān)注的問(wèn)題。雖然治療后立即產(chǎn)生的認(rèn)知影響通常在幾天到幾周內(nèi)消退，但有些患者報(bào)告在接受ECT治療后長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍有自傳記憶的顯著缺失，且關(guān)于認(rèn)知表現(xiàn)與主觀記憶功能障礙的差異仍存在爭(zhēng)議。盡管ECT在急性治療期間的反應(yīng)率很高，但在6個(gè)月的隨訪期內(nèi)，約60%至80%的患者可能會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。
2、rTMS
rTMS利用強(qiáng)大的聚焦磁場(chǎng)脈沖來(lái)刺激大腦皮質(zhì)下的神經(jīng)元，這些脈沖通過(guò)磁線(xiàn)圈從頭皮外部施加。為了提高靶向效果，已開(kāi)發(fā)了多種線(xiàn)圈形狀。不同于ECT，rTMS無(wú)需麻醉并且不引起認(rèn)知副作用。根據(jù)治療范式，傳統(tǒng)的rTMS治療每次持續(xù)20至40分鐘，每周進(jìn)行5次，整個(gè)療程通常持續(xù)4至6周。
rTMS在治療困難性抑郁癥中表現(xiàn)出40%至50%的有效反應(yīng)率（1級(jí)證據(jù)）。左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）施加的高頻（5 Hz 或更高）與右側(cè)DLPFC施加的低頻（1 Hz 或更低）的rTMS擁有廣泛的證據(jù)支持，被推薦為一線(xiàn)治療方案。針對(duì)左右DLPFC的雙側(cè)rTMS則作為二線(xiàn)方案，但對(duì)于晚年抑郁癥患者，可考慮作為一線(xiàn)治療方案。
與傳統(tǒng)的rTMS使用20 Hz頻率輸出單個(gè)脈沖或串刺激不同，θ爆發(fā)式刺激（Theta burst stimulation, TBS）采用更高的頻率（50 Hz）輸出三個(gè)脈沖組成的爆發(fā)刺激簇（串刺激）。間歇性TBS（iTBS）由每10秒重復(fù)一次的2秒TBS序列組成，總時(shí)長(zhǎng)190秒（約3分鐘），旨在增加皮質(zhì)興奮性。而連續(xù)TBS（cTBS）由連續(xù)40秒的爆發(fā)刺激組成，用以降低皮質(zhì)興奮性。TBS因其效果和短治療時(shí)間，被推薦為一線(xiàn)治療方案（1級(jí)證據(jù)）。最新的研究表明，每天多次進(jìn)行的加速iTBS治療，與傳統(tǒng)的高頻rTMS在效果上無(wú)顯著差異，且可以將治療過(guò)程縮短至5天。左側(cè)DLPFC的加速iTBS顯示出良好的療效（3級(jí)證據(jù)）。
在大多數(shù)試驗(yàn)中，rTMS 與藥物治療同時(shí)進(jìn)行，同時(shí)要求參與者不要改變藥物或劑量。回顧性報(bào)告顯示，苯二氮卓類(lèi)等特定藥物可能會(huì)對(duì)反應(yīng)率產(chǎn)生負(fù)面影響，而同時(shí)使用抗抑郁藥可能會(huì)提高反應(yīng)率。
3、tDCS
tDCS 通過(guò)頭皮表面電極輸送恒定的弱電流來(lái)調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性。tDCS 的優(yōu)點(diǎn)包括設(shè)備價(jià)格低廉、使用相對(duì)方便，因此可以在家中進(jìn)行 tDCS，副作用或安全問(wèn)題很少。薈萃分析表明，tDCS 在治療輕度至中度抑郁障礙方面比偽刺激更有效，尤其是與抗抑郁藥聯(lián)合使用時(shí)。然而，證據(jù)的質(zhì)量受到刺激參數(shù)和患者群體的異質(zhì)性、假治療反應(yīng)高以及最近大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的負(fù)面結(jié)果的嚴(yán)重限制。目前的證據(jù)也不支持對(duì)重性抑郁障礙或治療有困難的抑郁患者使用 tDCS。4、MSTMST 的開(kāi)發(fā)部分是為了減輕 ECT 的認(rèn)知副作用。MST 不使用直流電，而是使用單個(gè)或成對(duì)圓形線(xiàn)圈放置在頂點(diǎn)或額葉來(lái)進(jìn)行經(jīng)顱磁刺激。經(jīng)顱磁刺激的高強(qiáng)度和高頻率會(huì)誘發(fā)足以引發(fā)全身性抽搐的電場(chǎng)。MST 在小樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的效果，其療效與右側(cè)單側(cè)超短 ECT 相似，但副作用較少。然而，由于缺乏更明確的研究，MST 仍被視為一種研究性治療方法。三、侵入式神經(jīng)調(diào)控治療外科神經(jīng)調(diào)控治療提供“始終開(kāi)啟”電刺激的能力，可以特異性地、選擇性（例如神經(jīng)回路中的節(jié)點(diǎn)）地改變非侵入性方法無(wú)法達(dá)到的神經(jīng)目標(biāo)處的功能。刺激參數(shù)也可以單獨(dú)和連續(xù)地調(diào)整，以調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)（即改變節(jié)點(diǎn)功能）或消融節(jié)點(diǎn)（即從神經(jīng)回路中移除節(jié)點(diǎn)）。1、VNSVNS通過(guò)手術(shù)在頸部中部區(qū)域的左迷走神經(jīng)周?chē)踩腚姌O，該電極連接到植入胸壁皮下的脈沖發(fā)生器。對(duì)左迷走神經(jīng)的低水平間歇性電刺激可激活孤束核及其與大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的連接，從而發(fā)揮抗抑郁作用。迄今為止，涉及VNS的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)較少，且這些研究未能證明VNS在短期內(nèi)的有效性。然而，長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)簽研究（2至5年）表明，VNS在治療難治性抑郁癥患者中與常規(guī)治療相比有更好的反應(yīng)和緩解率。VNS通常安全、耐受性好，常見(jiàn)副作用包括裝置植入相關(guān)疼痛、聲音嘶啞或變化、咳嗽、頭痛、喉嚨痛和頸部疼痛。2、DBSDBS通過(guò)神經(jīng)外科手術(shù)在特定腦區(qū)植入電極，電極與植入在鎖骨下的脈沖發(fā)生器相連，提供持續(xù)或間歇性電刺激。在DTD中，最常研究的刺激目標(biāo)是胼胝體下扣帶皮層，其他目標(biāo)包括腹側(cè)囊/紋狀體、伏隔核、內(nèi)囊前肢和內(nèi)側(cè)前腦束。由于DBS需要進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)，且多用于對(duì)其他治療方法（如ECT）無(wú)效的嚴(yán)重病例，相關(guān)的研究樣本量通常較小。DBS的開(kāi)放標(biāo)簽研究顯示，在多個(gè)目標(biāo)上對(duì)DTD患者有較高的反應(yīng)率。然而，針對(duì)胼胝體下扣帶皮層的DBS的假對(duì)照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在6個(gè)月的盲法治療后未顯示出明顯療效。長(zhǎng)期觀察研究表明，類(lèi)似于VNS，DBS的療效隨著時(shí)間的推移可能會(huì)增強(qiáng)。此外，除了與刺激相關(guān)的短暫副作用外，還有報(bào)告指出與神經(jīng)外科植入相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
四、何時(shí)應(yīng)選擇神經(jīng)調(diào)控治療？通常，非侵入性神經(jīng)調(diào)控治療被認(rèn)為是安全且耐受性良好的。盡管ECT的副作用較多，但它在治療DTD方面更為有效。然而，仍然推薦僅在在一線(xiàn)心理治療和藥物治療未達(dá)預(yù)期效果的情況下，再對(duì)TRD患者采用rTMS治療，對(duì)DTD患者采用ECT治療，因?yàn)檫@些治療的可行性受到一些因素的限制，包括有限的可用性（尤其在公共衛(wèi)生系統(tǒng)中）、患者的日常治療負(fù)擔(dān)（需每日去醫(yī)院接受治療）以及專(zhuān)業(yè)操作人員的需要（例如，進(jìn)行ECT需要麻醉師）。雖然 tDCS 有療效證據(jù)，但鑒于治療參數(shù)信息有限以及最近大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的負(fù)面結(jié)果，它已被降級(jí)為 MDD 的三線(xiàn)推薦。在特定臨床情況下，如患者癥狀嚴(yán)重或?qū)ο惹癊CT治療反應(yīng)良好，非侵入性神經(jīng)調(diào)控治療可能成為首選。例如，對(duì)于有嚴(yán)重精神病性或緊張癥特征、強(qiáng)烈自殺意念或身體狀況急劇惡化的MDE，ECT可以作為一線(xiàn)治療。rTMS則因?yàn)榍秩胄暂^小，且允許患者在治療期間繼續(xù)工作或?qū)W習(xí)，而應(yīng)較ECT優(yōu)先考慮。在進(jìn)行侵入式治療手術(shù)之前，應(yīng)優(yōu)先考慮非侵入性治療。目前，VNS是唯一獲批用于TRD的外科神經(jīng)調(diào)控方法，作為三線(xiàn)選擇。DBS和MST因證據(jù)有限，目前仍處于研究階段。
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